Главная / Журнал СНК № 2 / Расстройства аутистического спектра. Теории возникновения

Версия для печати

Информация по теме:

Медицина Наука конференция

Последние новости:

Расстройства аутистического спектра. Теории возникновения

05-06-2023 11:06:02

Зураев А. И.

 Сеченовский Университет, ИКМ, 6 курс

 

Введение

Расстройства аутистического спектра (РАС) – клинически разнородная группа расстройств психологического развития, характеризующаяся качественными отклонениями в социальном взаимодействии и способах общения, ограниченным, стереотипным, повторяющимся набором интересов и занятий. Эти качественные аномалии являются общими чертами функционирования индивида во всех ситуациях и могут значительно различаться по степени выраженности. В большинстве случаев развитие является аномальным с раннего детства, и за редким исключением эти состояния проявляются в пределах первых пяти лет жизни [1].

Согласно МКБ-11 среди расстройств аутистического спектра выделяются:

— 6А02.0 Расстройство аутистического спектра без нарушения интеллектуального развития и с легким нарушением речевой функции или без него.

— 6А02.1 Расстройство аутистического спектра с нарушением интеллектуального развития и с легким нарушением речевой функции или без него.

— 6А02.2 Расстройство аутистического спектра без нарушения интеллектуального развития и с нарушением речевой функции.

— 6А02.3 Расстройство аутистического спектра с нарушением интеллектуального развития и с нарушением речевой функции.

— 6А02.5 Расстройство аутистического спектра с нарушением интеллектуального развития и отсутствием речевой функции.

— 6A02.Y Другое уточненное расстройство аутистического спектра.

— 6А02.Z Расстройство аутистического спектра, неуточненное.

Соответственно данной классификации, общими и обязательными критериями для постановки диагноза РАС остаются: отклонения и нарушения в социальном взаимодействии и общении, а также стереотипность, повторяемость поведения, интересов или деятельности. При этом нарушения интеллектуального развития и речевой функции могут варьировать, и именно эти различия определяют классификационное положение в диагностике РАС.

Данные последних популяционных исследований показывают неуклонный рост распространенности расстройств аутистического спектра. Согласно исследованию, опубликованному Центром по контролю заболеваемости (США) в декабре 2021 года, РАС встречается у одного из 44 детей в возрасте восьми лет [3]. По данным Минздрава РФ, распространенность расстройств аутистического спектра в России (как и в мире) составляет около 1 % детской популяции (Письмо Минздрава № 15-3/10/1-2140 от 08.05.2013 г.). Однако, к сожалению, крупные популяционные исследования по распространенности РАС в России еще не проводились. По мнению большинства исследователей, рост распространенности детей с диагнозом РАС объясняется улучшением и расширением диагностических критериев, а также более качественной и ранней диагностикой.

     Этиологические теории

На сегодняшний день, расстройство аутистического спектра рассматривается научным сообществом, как мультифакториальное заболевание. Это означает, что конкретных причин и путей развития РАС не было обнаружено до сих пор. Однако, успехи в последних генетических исследованиях аутизма отмечают значительную роль генетики в развитии данного заболевания. Также, за последнее время накопилось множество фактов, свидетельствующих о том, что РАС — не только психическое расстройство. У некоторых детей помимо аутизма выявляют хромосомные и генетические синдромы, аномалии головного мозга, симптомы соединительно-тканной дисплазии, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, болезни обмена. Аутизм, являющийся одним из симптомов другого заболевания, называют «синдромальным».

Генетические синдромы могут объяснить порядка 10-15% случаев аутизма. Такими синдромами являются: синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Ретта, туберозный склероз, синдром Ангельмана, велокардиофасциальный синдром. У многих людей с этими заболеваниями есть диагноз РАС, но не у всех. При этом клинические проявления РАС, вызванных синдромом Ретта, будут совершенно неотличимы от клиники РАС, вызванных туберозным склерозом, хотя генетические механизмы развития этих заболеваний различны [4].

Появление технологии ДНК-микрочипов позволило обнаружить еще один генетический механизм развития аутизма — вариации числа копий (Copy number variation, CNV). CNV возникают в результате несбалансированных хромосомных перестроек, таких как делеции и дупликации. Исследования, проведённые при помощи данной технологии, показывают, что мутации по типу CNV зачастую возникают de novo, и связаны с развитием аутизма в 30% случаев у детей из здоровых семей [5, 6, 7].

Генетические исследования последнего десятилетия выявили более 200 генов, мутации в которых могут быть ассоциированы с развитием аутизма. Например, мутации гена CHD2 (отвечает за ремоделирование хроматина) связаны с РАС, умственной отсталостью, эпилепсией и фотосенситивностью, а нокдаун этого гена у мышей вызывает аномалии развития мозга [8]. Гены NRXN1, CNTN4, NLGN1, ASTN2 обеспечивают процессы нейрональной клеточной адгезии, рост аксонов, формирование синапсов и нейроглиальных связей. Нарушение функционирования этих генов также тесно связано с развитием аутизма [9].

Таким образом, генетические механизмы развития РАС очень разнородны, что подтверждает современный взгляд на аутизм, как на полигенное заболевание.

Немаловажную роль в развитии аутизма играют и факторы внешней среды. Однако выделить какой-то один изолированный фактор, который всегда приводит к возникновению аутизма не представляется возможным. Тем не менее, статистические исследования и мета-анализы последних 5-10 лет позволили ученым продвинуться в этом направлении и выделить наиболее значимые корреляции:

  1. Возраст родителей. Согласно мета-анализу, проведенному группой китайских ученых в 2016 году, было выявлено, что повышение возраста родителей на каждые 10 лет увеличивает риск развития аутизма на 18-21% [10].
  2. Ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия у матери до и во время беременности также связаны с повышенным риском развития аутизма у потомства [11, 12, 13].
  3. Проблемные роды, включая травмы, резус-конфликт, ишемию и гипоксию плода связывают с повышенным риском развития РАС [14].
  4. Инфекции матери во время беременности играют значительную роль в развитии нервно-психических заболеваний плода. Особенно опасны инфекции в 1 и 2 триместрах, риск РАС повышается на 9-18% [15].
  5. Прием антидепрессантов матерью до и во время беременности, согласно некоторым мета-анализам, также связывают с повышенным риском развития аутизма. Однако сами авторы этих публикаций отмечают, что необходимо продолжать исследования в этом направлении для уточнения результатов [16, 17, 18].

Важно понимать, что выделенные факторы внешней среды — это лишь корреляции, определенные при помощи статистических исследований. То есть никаких причинно-следственных связей и точных механизмов до сих пор выявлено не было. Тем не менее, внешние факторы могут влиять на реализацию генетического риска, поэтому необходимо продолжать исследования в этой области.

     Патогенетические теории

До 2006 года считали, что в патогенезе аутизма ключевую роль играет нарушение нейромедиаторного обмена, а в частности, нарушение обмена серотонина. В настоящее время господствует кортикально-дисконнективная модель аутизма, объединяющая под собой две гипотезы:

  1. повышение возбудимости головного мозга из-за нарушения процессов возбуждения/торможения в синапсе [19],
  2. гипотеза нарушенной нейропластичности (аномальное развитие нейронов, аксонов и синапсов) [20]

Согласно кортикально-дисконнективной гипотезе, при аутизме нарушается интеграция и распространение электрических сигналов из-за неправильного функционирования синапсов, пре- и постсинаптических мембран, адгезивных молекул.

Также, у детей с расстройством аутистического спектра наблюдается повышенный уровень глутамата и снижение уровня ГАМК в центральной нервной системе, что говорит в пользу гипотезы о нарушении процессов возбуждения и торможения. Возможно, по этой причине частота эпилепсии у больных с аутизмом достигает 30%, а по мере взросления риск эпилепсии достигает 46% [21, 22, 23].

Нарушение нейропластичности у детей с РАС подразумевает под собой рассогласование взаимодействия между корковыми и подкорковыми структурами головного мозга. Рассогласование происходит по причине формирования большого количества коротких нейронных связей, а формирование длинных цепей затрудняется. В результате, у ребенка страдает ассоциативное мышление, нарушается способность распознавать целостную картину, а внимание заостряется на простых стимулах и деталях.

     Нейропсихологические теории

Теория разума (теория модели психического, Theory of Mind) объясняет трудности в коммуникации и социальном взаимодействии у детей с РАС отсутствием способности понимать мотивы, потребности и эмоции окружающих людей. Для оценки «модели психического» используются специальные задачи на понимание ложных убеждений, наиболее известной из которых является задача Салли и Энн:

 — перед ребенком при помощи кукол или картинок разыгрывают простую сценку: у девочки Салли есть корзинка, у девочки Энн — коробка. Салли кладет в свою корзинку шарик и уходит. Пока Салли нет, Энн перекладывает этот шарик из корзинки в коробку. Энн тоже уходит. Возвращается Салли. Ребенку задают вопрос: «Где Салли будет искать шарик: в корзинке или в коробке?». Согласно исследованию группы ученых из Великобритании, до 80% детей с РАС проваливают эту задачу, не только отвечая на вопрос, где Салли будет искать шарик, но и отвечая на контрольные вопросы: «Где сейчас шарик?» (вопрос на понимание реальности) и «Где шарик был изначально?» (вопрос на память) [25].

Теорию модели психического часто связывают с теорией нарушения системы зеркальных нейронов. Система зеркальных нейронов была впервые обнаружена и описана группой итальянских ученых в экспериментах на макаках с введением микроэлектродов в премоторную кору [26]. Оказалось, что зеркальные нейроны активируются не только когда животное выполняет какое-либо действие, но и во время наблюдения за тем, как это действие выполняет другое животное. Предполагается, что благодаря СЗН человек способен понимать других людей, моделируя их поведение и эмоции [27]. Некоторые исследования, направленные на проверку этой гипотезы, отметили отклонения в работе СЗН у детей с расстройством аутистического спектра [28]. Однако, у детей с аутизмом нарушена активация многих других нейронных сетей, помимо СЗН, поэтому теория зеркальных нейронов не может объяснить весь патогенез аутизма. Тем не менее, это очень перспективная и интересная гипотеза, а исследования на тему СЗН вызывают ажиотаж в научных кругах.

     Опровергнутые теории

В 1998 году в журнале «The Lancet» была опубликована статья британского врача Эндрю Уэйкфилда. Согласно его исследованию, тройная вакцина против кори, краснухи и паротита (вакцина ММР) была причиной развития аутизма. В дальнейшем ни одно крупное исследование не подтвердило результаты Уэйкфилда. В 2010 году выяснилось, что исследование Уэйкфилда было заказным, а результаты сфальсифицированы: почти у половины детей аутизм был выявлен еще до вакцинации. Журнал «The Lancet» отозвал статью, а Эндрю Уэйкфилда лишили медицинской лицензии.

Другой опровергнутой теорией развития аутизма является теория «холодной матери», которая была выдвинута психологом Бруно Беттельхеймом в 1967 году. Беттельхейм считал, что развитие аутизма связано с ранней детской травмой, и обвинял родителей детей-аутистов в излишней «холодности» и безучастности. Теория набрала популярность в сфере психологии, а после смерти Беттельхейма выяснилось, что его успехи в терапии были сфабрикованы [29].

Спорной теорией развития аутизма также является связь с микробиомом кишечника. В 2019 году международная группа ученых под руководством специалистов из США провели серию экспериментов, в которых «стерильным» мышам пересадили образцы фекалий детей, страдающих аутизмом и образцы фекалий здоровых детей (в качестве контроля). Выяснилось, что у потомства «больных» мышей наблюдались симптомы аутизма, когда как в контрольной группе потомство было абсолютно здоровым [30]. С другой стороны, группа австралийских ученых в 2021 году опубликовала статью, в которой исследователи собрали образцы стула 247 детей, у 99 из которых был диагностирован аутизм. Различия в микрофлоре не выявили значимой корреляции и прямой связи с аутизмом. Согласно этому исследованию, особенный состав микробиома у детей с РАС является результатом ограниченных диет, связанных со специфичностью их питания [31]. Тем не менее, исследования в области микробиома и аутизма продолжаются, так как это направление кажется перспективным.

Заключение

Расстройства аутистического спектра — это группа мультифакториальных заболеваний с полигенной наследуемостью и сложным патогенезом. Несмотря на последние успехи микробиологических, психологических и популяционных исследований, все равно остаётся огромное поле для научных открытий в этой области. Накопление знаний, развитие технологий и применение их в новых исследованиях приближает человечество к разгадке тайны аутизма, ранней диагностике и более эффективному лечению.

 

Список литературы

  1. Клинические рекомендации «Расстройства аутистического спектра» МЗ РФ, 2020г
  2. МКБ-11 https://icd.who.int/browse11/l-m/en
  3. Maenner MJ, Shaw KA, Bakian AV, et al. Prevalence and Characteristics of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years — Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2018. MMWR Surveill Summ 2021;70(No. SS-11):1 – https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/ss/ss7011a1.htm
  4. Григоренко Е.Л. Расстройства аутистического спектра. Вводный курс. М.: Практика, 2018. — 280 с.
  5. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. (April 2007). Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science. 316 (5823): 445–449. Bibcode:2007Sci…316..445S. doi:10.1126/science.1138659. PMC 2993504. PMID 17363630.
  6. Levy D, Ronemus M, Yamrom B, et al. (June 2011). Rare de novo and transmitted copy-number variation in autistic spectrum disorders. Neuron. 70 (5): 886–897. doi:10.1016/j.neuron.2011.05.015. PMID 21658582. S2CID 11132936.
  7. Sanders SJ, Ercan-Sencicek AG, Hus V, et al. (June 2011). Multiple recurrent de novo CNVs, including duplications of the 7q11.23 Williams syndrome region, are strongly associated with autism». Neuron. 70 (5): 863–885. doi:10.1016/j.neuron.2011.05.002. PMC 3939065. PMID 21658581.
  8. De Rubeis S., Buxbaum J.D., Genetics and genomics of autism spectrum disorder: embracing complexity. Human Molecular Genetics, 2015, 24(R1), R24–R31. doi:10.1093/hmg/ddv273
  9. Бобылова М.Ю., Печатникова Н.Л. ГЕНЕТИКА АУТИЗМА (ОБЗОР ЗАРУБЕЖНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ). Русский журнал детской неврологии. 2013;8(3):31-45. https://doi.org/10.17650/2073-8803-2013-8-3-31-45
  10. Wu S, Wu F, Ding Y, Hou J, Bi J, Zhang Z. Advanced parental age and autism risk in children: a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2017 Jan;135(1):29-41. doi: 10.1111/acps.12666. Epub 2016 Nov 14. PMID: 27858958.
  11. Xu, G., Jing, J., Bowers, K. et al. Maternal Diabetes and the Risk of Autism Spectrum Disorders in the Offspring: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Autism Dev Disord 44, 766–775 (2014). https://doi.org/10.1007/s10803-013-1928-2
  12. Maher GM, O’Keeffe GW, Kearney PM. et al. Association of Hypertensive Disorders of Pregnancy With Risk of Neurodevelopmental Disorders in Offspring: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2018 Aug 1;75(8):809-819. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.0854. PMID: 29874359; PMCID: PMC6143097.
  13. Wang Y, Tang S, Xu S, Weng S, Liu Z. Maternal Body Mass Index and Risk of Autism Spectrum Disorders in Offspring: A Meta-analysis. Sci Rep. 2016 Sep 30;6:34248. doi: 10.1038/srep34248. PMID: 27687989; PMCID: PMC5043237.
  14. Modabbernia A, Velthorst E, Reichenberg A. Environmental risk factors for autism: an evidence-based review of systematic reviews and meta-analyses. Mol Autism. 2017 Mar 17;8:13. doi: 10.1186/s13229-017-0121-4. PMID: 28331572; PMCID: PMC5356236.
  15. Jiang HY, Xu LL, Shao L et al.. Maternal infection during pregnancy and risk of autism spectrum disorders: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun. 2016 Nov;58:165-172. doi: 10.1016/j.bbi.2016.06.005. Epub 2016 Jun 7. PMID: 27287966.
  16. Boukhris T, Sheehy O, Mottron L, Bérard A. Antidepressant Use During Pregnancy and the Risk of Autism Spectrum Disorder in Children. JAMA Pediatr. 2016 Feb;170(2):117-24. doi: 10.1001/jamapediatrics.2015.3356. PMID: 26660917.
  17. Andalib S, Emamhadi MR, Yousefzadeh-Chabok S. et al. Maternal SSRI exposure increases the risk of autistic offspring: A meta-analysis and systematic review. Eur Psychiatry. 2017 Sep;45:161-166. doi: 10.1016/j.eurpsy.2017.06.001. Epub 2017 Jun 20. PMID: 28917161.
  18. Leshem R, Bar-Oz B, Diav-Citrin O, et al. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) and Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) During Pregnancy and the Risk for Autism spectrum disorder (ASD) and Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in the Offspring: A True Effect or a Bias? A Systematic Review & Meta-Analysis. Curr Neuropharmacol. 2021;19(6):896-906. doi: 10.2174/1570159X19666210303121059. PMID: 33655866; PMCID: PMC8686301.
  19. Rubenstein J.L., Merzenich M.M. Model of autism: increased ratio of excitation/inhibition in key neural sys-tems // Genes, Brain & Behavior. – 2003. – V. 2(5). – P. 255-267.
  20. Bourgeron T. A synaptic trek to autism // Curr Opin Neurobiol. – 2009. – V. 19. – P. 231-234.

[21] Clarke D.F., Roberts W., Daraksan M. The Prevalence of Autistic Spectrum Disorder in Children Surveyed in a 
Tertiary Care Epilepsy Clinic // Epilepsia. – 2005. – V. 46. – P. 1970-1977

[22] Hughes J.R., Melyn M. EEG and Seizures in Autistic Children and Adolescents: Further Findings with 
Therapeutic Implications // Clin EEG Neurosci. – 2005. – V. 36. – P. 15-20.

[23] Spence S.J., Schneider M.T. The Role of Epilepsy and Epileptiform EEGs in Autism Spectrum Disorders // Pediatr Res. – 2009. – V. 65. – P. 599-606.

[24] Sharma SR, Gonda X, Tarazi FI. Autism Spectrum Disorder: Classification, diagnosis and therapy. Pharmacol Ther. 2018 Oct;190:91-104. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.05.007. Epub 2018 May 12. PMID: 29763648.

[25] Baron-Cohen S, Leslie AM, Frith U. Does the autistic child have a «theory of mind»? Cognition. 1985 Oct;21(1):37-46. doi: 10.1016/0010-0277(85)90022-8. PMID: 2934210.

[26] di Pellegrino, G., Fadiga, L., Fogassi, L. et al. Understanding motor events: a neurophysiological study. Exp Brain Res 91, 176–180 (1992). https://doi.org/10.1007/BF00230027

[27] Ramachandran VS, Oberman LM. Broken mirrors: a theory of autism. Sci Am. 2006 Nov;295(5):62-9. doi: 10.1038/scientificamerican1106-62. PMID: 17076085.

[28] Iacoboni, M., Dapretto, M. The mirror neuron system and the consequences of its dysfunction. Nat Rev Neurosci 7, 942–951 (2006). https://doi.org/10.1038/nrn2024

[29] Gardner M (2000). «The brutality of Dr. Bettelheim». Skeptical Inquirer. 24 (6): 12–14.

[30] Sharon et al., 2019, Cell 177, 1600–1618 May 30, 2019 a 2019 Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.004

[31] Yap et al., 2021, Cell 184, 5916–5931 https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.015